关于兽药生产企业执行GMP过程中质量管理薄弱环节的几点思考

关于兽药生产企业执行GMP过程中质量管理薄弱环节的几点思考

 

张秀英，顾进华，陈莎莎，赵 晖，杨秀玉，陈先国∗

（ 中国兽医药品监察所（ 农业农村部兽药评审中心），北京 100081）

 

兽药是用于预防、治疗、诊断动物疾病或者有 目的地调节动物生理机能的物质，它不同于一 般商品，是一种比较特殊的商品，本身具有明显不 同于其他商品的特点，要求其具有安全、有效、质量 可控的属性。兽药产品质量高低不仅与企业自身 的技术水平有关，更与企业的质量管理水平密切相关，《 兽药管理条例》 要求从事兽药生产的企业应当执行兽药生产质量管理规范（简称“ GMP）。实施兽药ＧＭＰ对于保 证兽药质量，完善企业质量体系，提高企业信誉，保 证动物用药的安全有效以及提高兽药的市场竞争 力，都具有巨大的推动作用。

 

 

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正确理解新版兽药 ＧＭＰ 质量管理理念

 

 

近年来，国际上药品质量管理的理念从起初的“质量源于检验” （ ＱｂＴ） 到“ 质量源于生产” （ＱｂＰ），进而发展到“ 质量源于设计” （ＱｂＤ），到21世纪，美国提出了药品质量风险管理的理念。这就意味 着药品要从研发源头设计最终产品的质量，即需确 定目标药物的质量概况，明确原料药和辅料的关键 质量属性以及选择合适的生产工艺，结合控制策略 来完善药物研发方案，在此基础上针对药品质量进 行风险管理。美国食品药品监督管理局（ 简称“ＦＤＡ” ） 提出需要在药品 质量管理的全过程做好风险管理，药品生产企业应 当建立风险评价系统。到目前为止，药品风险管理 的基本方法主要有两种，一是将风险管理这一理念 贯彻落实到药品生产企业的质量管理过程中，及时 对药品进行风险评估排查；二是能够从药品和工艺 出发，进行检查，排除风险隐患，合理分配资源。2005 年11月，国际人用药品注册技术协调会 在美国芝加哥举行专家工作组会议，正式发 布质量风险管理指南 Ｑ９ ，这是第一个专门针对 制药行业解决质量风险管理（ ＱＲＭ） 问题，并得到国际认可的指南。

 

《兽药生产质量管理规范（２０２０年修订）》（以下简称“ 新版兽药ＧＭＰ”）  明确要求企业应当建立符合兽药质量管理要求的质量目标，将兽药有关安 全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到兽 药生产、控制及产品放行、贮存、销售的全过程中， 确保所生产的兽药符合注册要求。在硬件设施要 求上，生产企业既考虑所生产产品的全过程控制， 确保产品药效与注册产品一致性，同时也充分考虑 产品生产过程安全风险、 生产产品的质量安全风 险、引发的食品安全风险和环境安全风险。兽药GMP明确“ 企业质量风险管理是在整个产品生产 周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行识 别、评估、控制、沟通、审核的系统过程” 。也就意味 着兽药生产企业质量责任从原来的每批产品质量 保证扩展到从开始研发、上市直至退市的所有阶段 均应对其所生产的兽药质量负责。

 

新版兽药GMP的实施过程，也是企业不断优 化质量管理水平，在市场竞争中加强自身实力的过 程。如今社会，兽药生产企业机遇与挑战并存，行 业间的竞争不再是拼成本了，而拼的是企业的研发 水平、 生 产 产 品 的 质 量 水 平。真 正 按 要 求 执 行GMP，可以很大程度上提高企业的质量管理水平， 生产出高质量的产品，有助于企业不断做强做大。

 

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兽药 ＧＭＰ 执行过程中质量管理薄弱环节

 

 

从施行新版兽药GMP后，各企业在质量管理方面水平都有了大幅提高，对兽药质量管理的理念 得到了进一步提升，管理体系进一步完善，在质量 管理方面的硬件、人力和时间等方面投入都有所增 加，质量有了进一步保证。可以说，新版兽药GMP实施后，兽药企业的硬件设施和软件管理均有了一 定质的飞跃。但由于新版兽药GMP与前一版相 比，对企业的质量保证、质量控制等的相关管理要 求和标准有了较大提高，新旧版兽药GMP质量管 理和质量控制主要不同点见表１，企业在理解和 执行过程中还需要一个逐步提高和转化的过程， 一些企业对新的质量管理要求的理解还只是停 留在纸面上，并未真正落实执行， 因此在此后一 段时间内会存在一定问题，影响着企业管理理念 的发展。

 

2.1 生产企业尚未完全掌握质量管理理念

 

部分 生产企业管理理念未完全提升至质量源于设计和 风险管理的层次上，与要求尚有一定差距。生产企 业对新版兽药GMP质量管理和质量控制中的新增 内容尚未完全掌握实质内涵，各GMP企业虽制定 了相关文件， 但内容并不都合理， 操作性尚不强。兽药生产企业多把关注重点放在公司的发展方向、 产品的销售目标上，针对质量目标的内容不足，生 产的想法还停留在检验合格上， 缺乏质量保证策 略。企业在通过GMP检查后，未结合生产实际情 况完善相关要求，存在执行与规定两层皮的情况。如洁净级别的动态监测是目前企业比较薄弱的环 节，企业已经习惯了接受原来的有资质洁净检测机 构出具检测报告，在企业按新版兽药GMP要求对 洁净级别动态监测时，对于布点位置、布点数量、监 测频率和监测要求掌握不够，动态监测理念未真正 建立，不能真正保证生产时直接影响产品的微生物 负荷水平。

 

２.２ 质量管理力量和水平尚不能满足需要

 

新版 兽药GMP 增加了质量管理方面内容，强化了质量 控制与质量保证的要求。GMP要求中对质量专职 人员的要求有别于其他制造业，质量专职人员为履 行好职责，需要具备工艺、设备、计量、检验、法规等 方面的知识。目前一些生产企业负责人还停留在 老思路上，在质量管理的执行上流于形式，未增加 质量保证和质量控制的人员数量，不能通过充分有效的培训保证配置的人员具备相应的能力，使质量 专职人员能结合专业知识，充分运用质量风险管理 工具，保证产品质量符合法规要求 。在检查中常 发现生产企业检测设备校准后未进行确认、检验未 溯源至法定标准物质、 检测方法未进行验证与确 认、留样与持续性考察样品混淆、未按要求进行持 续稳定性考察、未对产品进行质量回顾分析、对生 产过程中产生的各种偏差没有记录等各种问题。一个新时代的有良好发展的生产企业，必然是走向 生产自动化程度越来越高，企业生产人员减少，质 量专职人员增加的发展方向。试想如果一个无菌 兽药生产企业，并无微生物知识的质量专职人员， 对洁净度监测的菌种培养、培养基质量控制、污染 菌的鉴定等缺少基本常识，那这个企业无菌产品的 质量也就可想而知了。

 

２.３ GMP管理文件执行不到位

 

新版兽药GMP自2020年6月1日起施行，要求所有兽药生产企 业均应在2020年6月1日日前达到新版兽药GMP要求。这就要求所有兽药生产企业必须在两年内 完成生产车间重建或改造、管理文件的建立、以及 试运行过程。部分企业在完成车间硬件投入后，在 文件的制订和执行上应付较多，在GMP检查过程 中可以看到很多抄袭痕迹，甚至连文件中规定的部 门和人员都与企业现行组织机构对应不上，咨询机 构存在其中的印迹很深。一些生产企业负责人也 仍存在着重硬件轻软件的老观念，常以投入硬件设施为衡量企业水平的指标，在完成GMP检查后，将GMP文件随处丢弃、或尘封在档案室中，操作人员 并不能看到生产操作工艺、清洁规程等，实际操作 并不对照执行，诸多操作流程达不到GMP 生产要 求。当实际操作与文件无法对应时，企业也并 不组织相关部门和人员进行及时修订更新,GMP要求的“ 写我所做，做我所写、记我所做” 成为空谈。在飞行检查、监督抽检时，检查人员找不到想要的 文件也是常态。

 

２.４ 风险管理意识还比较缺失

 

质量风险管理是 在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对 质量风险进行识别、评估、控制、沟通、审核的系统 过程。兽药GMP管理中应当根据科学知识及经验 对质量风险进行评估，以保证产品质量 。王元 等调研发现 ＩＣＨ Ｑ９ 在我国人用疫苗生产企业适用 性较好，但个别执行环节存在偏差，个别企业质量 风险管理尚未 100％ 覆盖疫苗全生命周期中的药品 研发、技术转移和产品终止阶段 ，这是药品生产 企业经过 10多年GMP贯彻实施后的结果。而兽 药生产企业新版GMP实施较晚，理念认识尚不足， 风险管理的要求认识不够， 对风险因素的研判程 度、风险工具如何选择、在产品生命周期不同阶段 如何更好实施风险管理等方面存在困惑。在按新 版兽药GMP要求检查时，风险评估报告也多是按 模板复制，对从研发、生产、贮存和流通各环节的全 面风险评估较差，风险评估的报告往往流于形式上 的打分，而无具体数据回顾分析等实质性内容。在 监督抽检中查到企业不合格的产品时，一般企业往 往仅根据自检合格而判定产品质量没有问题，企业 对产品质量的认识依然停留在检验论，并没有全过 程质量控制和风险分析的理念；在监督抽检中，也 常会出现由于清洁不彻底或交叉污染而导致检验 机构对产品判定非法添加的情况，由此可见企业的 风险评估报告和风险管理存在着较大的缺位。

 

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加强质量管理，扎实推进GMP工作

 

 

为切实保证新版兽药GMP的质量管理要求落实到位，针对目前存在的问题，企业可以从下面四 个方面进一步采取措施。

 

3.1 确定质量目标，提升质量管理理念

 

兽药生产企业提高产品质量就必须依法依规规范兽药生产 环节，将生产质量管理理念贯彻到每一个环节中，真 正从产品设计的研发入手，贯彻生产、验收、入库、储 存、使用等各方面，将质量目标体现在每一个生产环 节中，切实适用于具体产品和质量活动，量化完成质 量目标的工作指标。生产企业更要加强对产品设计 端的重视，从研发开始就必须有严谨的质量意识，不 盲目改变处方和生产工艺，做到成本、质量和效果兼 顾。生产企业建立合理的质量目标后，可通过质量 回顾来检查质量目标的达成情况，同时提出兽药生 产管理和质量管理的改进措施 。

 

3.2 增强和提高质量管理能力

 

质量人员承担着 质量保证和质量控制的双重责任，兽药生产企业中 常设置质量管理（ ＱＡ） 和质量控制（ ＱＣ） 两个角色， 在传统的 ＧＭＰ 管理中，ＱＣ 的职责是很明确的，承 担着产品的检验职责，随着新版兽药 ＧＭＰ 的实施， ＱＣ 不仅要担负起原辅料、包装材料、中间产品、成 品和工艺用水等的检验任务，还需负责方法的验证 与确认、设备的检定校准和确认、仪器和标准物质 的期间核查、产品的持续稳定性考察和洁净级别的 动态监测等工作。新版兽药 ＧＭＰ 中新增的质量管 理内容，如风险管理、偏差处理、变更控制、纠正措 施与预防措施、产品质量回顾分析等离不开 ＱＡ 的 组织和参与。企业必须增强质量管理部门人员力 量，聘用具备这方面能力的专职人员，加大质量管 理方面的投入，加强新版兽药 ＧＭＰ 的质量管理方 面的培训，切实做好质量管理。

 

3.3  保证文件的可执行性和可操作性

 

从目前兽 药生产企业的 ＧＭＰ 执行情况看，文件的制定与执 行常出现偏差，尤其在新增内容方面与法规的差距 较大。如在偏差管理上要求任何偏离生产工艺、物 料平衡限度、 质量标准、 检验方法、 操作规程的情 况，均应作为偏差处理。出现偏差对于任何企业来 说都是不可避免的，但企业常常意识不到偏差的出 现，有了偏差不报告、 不记录、 不启动偏差处理程 序。苏凯经对ＱＬ制药公司偏差原因分析，发现 偏差发生多为人员因素，对人员惯性操作、人员疏忽或人员错误操作没有进行深入彻底调查，只是以 人员因素为原因结束调查，没有找到偏差产生的根 本原因，导致人员原因产生的偏差数量不但没有减 少，反而均是历年最高。从该例子可看出，企业在 质量管理中对偏差处理、变更管理、纠正措施与预 防措施等等这些 ＧＭＰ 理念需要仔细审视，理清弱 项，真正在新版兽药 ＧＭＰ 的执行中领会和融入质 量管理要点，充分展现新版兽药 ＧＭＰ 的质量管理 核心，通过在实践中的不断回顾，检查原文件存在 的问题，不断根据实际情况完善文件，保证执行文 件的实时动态修订，真正做到写与做的统一。同时 加强质量管理人员的管理，保证 ＧＭＰ 行之有效。

 

３.４ 真正建立风险管理机制

 

产品质量风险无处 不在，企业需加强人员培训，提高大家风险管理的 理念，真正理解风险管理的必要性，将质量风险管 理标准操作规程切实贯穿兽药生产的全过程，充分 运用好风险管理工具， 做好各方面的质量风险评 估。卢衍明对化学原料药生产中的质量风险管理 进行了研究，分析了化学原料药生产过程中的常见 风险问题，也提出了在对原料药生产过程中的风险 控制方面，尚处在起草阶段，缺少一套科学、完整的 实施模式 。基于此，在进行质量风险管理过程 中，应以兽药生产过程为切入点，生产企业应归纳 出与兽药生产质量有关的问题，选取合适管理方式 对其管理效果进行评价。在此过程中，可以运用到 诸如故障树分析、危害分析、关键控制点、预先危害 分析等相关的风险控制方法。《 兽药生产质量管理 规范（２０２０ 年修订） 指南》 中列出了一些实例，可供 学习借鉴。

 

随着新版兽药 ＧＭＰ 的实施，相关质量控制和 保障等关键问题会不断引起行业的关注和重视。兽药企业在硬件提升的基础上，还需进一步领会新 版兽药 ＧＭＰ 理念的真谛，在实践中不断提升自身 质量管理和质量控制能力。本着促进兽药行业高 质量发展，进一步贯彻落实兽药新版 ＧＭＰ 的目的， 对兽药新版 ＧＭＰ 的实施提出的几点思考，希望有 助于兽 药 生 产 企 业 的 发 展， 切 实 提 升 兽 药 产 品 质量。

 

来源：《中国兽药杂志》2024年第3期